1510 reiste Luther mit einem Mitbruder nach Rom, wo er seine dritte Generalbeichte ablegte. Er predigte ein Jahr, bevor er seine 95 Thesen anschlug in Wittenberg, gegen den Ablasshandel. Diese Thesen lösten die Reformation aus. Tatsächlich kritisierte Martin Luther weniger gegen die Praktiken bezüglich der Finanzen der römischen Kirche. Der Ablasshandel und das Freikaufen von jedweden Sünden erzürnten ihn. Die Folge war ein deutlicher Protest in der Bevölkerung. Kardinal Albrecht von Mainz zeigte Martin Luther in Rom an, worauf Tetzel mit Gegenthesen antwortete.
Luther durfte 1518 in der Heidelberger Disputation persönlich die Theologie erläutern und gewann damit einige Männer, die später ihresgleichen der Reformation huldigten. Die Kurie lud Luther nach Rom und beschuldigte ihn der notorischen Häresie. Martin Luther reagierte auf Denunzierungen seiner Person und gab vor, aus gesundheitlichen Gründen der Anhörung auf deutschem Gebiet Folge zu leisten. Kardinal Thomas Cajetan wurde angehalten, Martin Luther am Reichstag zu Augsburg zu verhören, wo Martin Luther sich aber gegen einen Widerruf wehrte. Aus Angst vor seiner Verhaftung floh der Begründer der Reformation bei Nacht aus Augsburg. 1521 wurde Luther mit der Bannbulle exkommuniziert, später vogelfrei gestellt und auf der Eisenacher Wartburg festgesetzt.