Gentechnik: Forscher schreiben DNA von Bakterien neu

Synthetisches Leben für neue Medikamente : Der Gen-Code aus dem Computer

In der DNA ist der Gen-Code gespeichert, der das Leben bestimmt. Weil der natürliche Code lang und überladen ist, haben Forscher nun synthetisches Leben am Computer geschaffen.

Es war das Jahr 2007. Da trat der US-Biochemiker Craig Venter vor die Presse und präsentierte ein Schleimhaut-Bakterium. An dem war zunächst nichts Ungewöhnliches. Das Besondere war indes: Der natürliche Gen-Code war im Labor 1:1 nachgebaut und erst dann in die Zelle eingepflanzt worden. Es war der erste Schritt in Richtung synthetischer Lebensformen. Und zwölf Jahre später haben Forscher nun neue Durchbrüche erzielt.

Dafür haben sie etwas analysiert, was für dass bloße Augen nicht sichtbar ist – und sich im Zellkern jedes Organismus finden lässt: die DNA. Die drei Buchstaben sind die englische Abkürzung für die genauere Bezeichnung Desoxyribonukleinsäure. Hinter dem komplizierten Wort steckt ein biochemisches Konstrukt, das wie eine verdrehte Leiter aussieht. Und deren „Sprossen“ bilden den Code für das Leben selbst. Der besteht aus nur vier „Buchstaben“: A wie Adenin, T wie Thymin, G wie Guanin und C wie Cytosin. Das sind die vier Verbindungen, die alle „Sprossen“ der Leiter bilden. Die Reihenfolge der „Sprossen“ ergibt ein „Code-Wort“. Und das definiert die komplexen Moleküle, aus denen sich die alle Lebensformen auf der Erde am Ende zusammensetzen. Sei es ein Baum, ein Pferd, ein Mensch oder ein Bakterium: In der DNA ist der gesamte Gen-Code, das Genom, verschlüsselt.

Der ist aber nach Millionen Jahren der Evolution entstanden. Das heißt auch: Wie in einem alten Computer-Code, der mehrfach umgeschrieben wurde, finden sich Bestandteile, die nicht mehr benötigt werden. Zudem enthält der biologische Bauplan selbst Variationen ein- und derselben Information: Die „Code-Wörter“ können unterschiedlich aussehen. Am Ende aber stehen sie oft für dasselbe. Das macht den genetischen Bauplan lang und kompliziert. Und genau da haben ein Schweizer und britisches Forscherteam angesetzt.

Anfang April haben Wissenschaftler der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich (ETHZ) ihren Durchbruch verkündet: Sie haben ein harmloses Bakterium genommen namens Caulobacter crescentus, das man oft in Seen oder Flüssen findet. Nachdem sie den DNA-Code entschlüsselt hatten, analysierten sie ihn im Computer – und es begann ihre eigentliche Arbeit. „Wir haben das Genom so massiv umgeschrieben, dass es einer neuen Bakterienart zugeordnet wird“, sagt Professor Beat Christen von der ETHZ auf unsere Nachfrage. „Es beinhaltet nur die absolut essenziellen Gene einer lebenden Zelle.“ Es entstand ein sogenanntes künstliches, synthetisches, Minimalgenom.

Mit anderen Worten: Alles, was bedingt durch die Evolution im Code längst überflüssig war, wurde entfernt. Zudem hat man viele der Variationen ein- und derselben Information auf einige wenige Varianten reduziert. So entstand ein neues Bakterium mit den Namen Caulobacter ethensis 2.0. Zumindest auf dem PC. Denn dort haben die Wissenschaftler das natürliche Knäuel der DNA entwirrt, vereinfacht und umgeschrieben.

Doch es blieb nicht nur beim virtuellen Gen-Konstrukt. Die Schweizer Forscher haben die neue DNA bereits im Labor gebaut. Sie nutzten dafür eine Hefezelle als lebendes Gefäß, um darin den neuen Code zusammenzusetzen. Das hatte keine Auswirkungen auf die Hefezelle selbst. Nicht ihr DNA-Code wurde verändert, sondern sie diente nur als Bühne für den Aufbau der neuen Struktur. „Sie ist ein biotechnologisches Hilfsmittel“, sagt Christen.

Die Grafik veranschaulicht die Struktur der DNA. Foto: RP/Martin Ferl

Um den neuen Code zu testen, wurden nur Teile davon entnommen und dann in ein natürliches Bakterium eingesetzt. So konnte geprüft werden, ob eine Zelle auch mit der synthetischen Teil-Information noch lebensfähig ist. Bislang aber wurde noch nicht das gesamte künstliche Genom eingesetzt, das in der Natur nicht vorkommt – und an PC entwickelt wurde.

Dabei hat man indes schon etwas festgestellt. „Voraussetzung für einen künstlichen Organismus wäre ein voll funktionsfähiges künstliches Genom. Eins, bei dem alle wichtigen Gene funktionieren“, sagt Christen. „Bei dem von uns hergestellten künstlichen Genom ist das momentan erst bei 580 der 680 Gene der Fall.“ Es gibt also noch Raum für Verbesserungen.

Wenige Wochen nach den Schweizer Forschern veröffentlichten dann Wissenschaftler des britischen Labors für Molekularbiologie in Cambridge ihre Ergebnisse. Sie untersuchten die DNA des Darmbakteriums Escherichia coli. Aber sie beschränkten sich nur auf die „Code-Wörter“ für einen bestimmten Baustein des Lebens in der DNA: die Aminosäure Serin. Die unterschiedlichen „Wörter“ im Genom, die am Ende alle für Serin stehen, reduzierten sie dann auf wenige Varianten. So schufen sie einen neuen, synthetischen Bio-Code. Allerdings haben sie direkt die DNA eines lebenden Bakteriums verändert und gezeigt, das es immer noch lebensfähig ist. Unter den Namen „Escherichia coli Sny61“. Anders als die Züricher Gruppe haben sie aber nicht das gesamte Genom neu zusammengesetzt. Und: Sie haben „nur“ 1,2 Prozent aller „Code-Wörter“ verändert. Bei den Schweizern sind es dagegen 57 Prozent.

Aber besteht in den synthetischen Lebensformen nicht auch eine Gefahr? Christen verneint. „Selbst dann, wenn es uns in Zukunft gelingen sollte, lebensfähige Bakterien mit dem künstlichen Caulobacter-ethensis-Genom zu erzeugen, wären diese Bakterien außerhalb eines Labors nicht überlebensfähig. Sie würden sterben.“ Denn ihnen fehlten wesentliche Gene, die zum Überleben in der Natur notwendig seien. Eine eingebaute Sicherheitsschranke sozusagen. „Die künstlichen Bakterien wären auf eine spezielle Nährlösung angewiesen. Ohne die sterben die Zellen ab.“

Aber was ist, wenn die synthetischen Lebensformen dennoch ihren Code weitergeben würden? „Als Biologen wissen wir, dass Gene unter allen lebenden Organismen ausgetauscht werden können“, sagt Christen. „Es ist jedoch denkbar, dass man bewusst Barrieren einbaut, welche einen solchen Austausch unmöglich machen.“ Ein Beispiel wäre, die künstliche genetische Information mit Bausteinen zu verknüpfen, die es in der Natur nicht gibt. „Damit würden wir ausschließen, dass sich künstliche und natürliche Organismen genetisch vermischen.“

Eine andere Frage steht indes im Raum: Wozu dient die gesamte Forschung? „Das Potenzial dieser Technologie erschließt in der Medizin neue Möglichkeiten“, erklärt der Schweizer Mikrobiologe. „Zum Beispiel die Entwicklung von DNA-Impfstoffen oder neuen zielgerichteten Therapien basierend auf maßgeschneiderten Mikroorganismen.“

Sie gehören zur Forschungsgruppe in Zürich (v.l.): Professor Beat Christen, Jonathan Venetz, Matthias Christen. Foto: ETHZ

Schon jetzt gibt es gentechnisch veränderte Bakterien, die beispielsweise Insulin für Diabetiker produzieren. Dafür werden in realen, lebenden Organismen gezielt DNA-Informationen verändert. Ein Verfahren, das durch neue Methoden wie der Gen-Schere „Crispr“ vereinfacht werden kann. Doch damit kann man nur ein bis drei Gene verändern. Die Ergebnisse der Schweizer und britischen Forscher dagegen ebnen den Weg zu effizienteren, schnelleren und günstigeren Methoden. „Unsere Technik erlaubt uns, Hunderte Gene gleichzeitig zu verändern“, sagt Christen.

Das Potenzial sieht man auch beim Pharma-Konzern Merck. „Um Arzneimittel herzustellen, verwenden wir heute Wildtyp-Organismen“, erklärt Gangolf Schrimpf, Forschungssprecher des Unternehmens. Die werden gentechnisch modifiziert, um bestimmte Stoffe zu produzieren. Aber: „Die vollständige biochemische Maschinerie dieser Organismen ist weiterhin aktiv.“ Und das begrenze die Fähigkeit, die tatsächlich gewollten Verbindungen zu gewinnen: Sie sind „verunreinigt“ mit allen Stoffen, die eine Zelle produziert. „Der Weg bis zu einem vollständig gereinigten Medikament erhöht die Herstellungskosten erheblich“, sagt Schrimpf.

Mit den Verfahren der Schweizer und der Briten dagegen öffnet sich das Tor zu maßgeschneiderten synthetischen Organismen im Labor, die zielgerichtet nur das produzieren, was benötigt wird. Die Ergebnisse der Forscher könnten zu einem definierten genetischen Grundriss für Bakterien führen – der sich dann für die jeweilige Aufgabe anpassen lässt. „Es geht um ein vollständiges Verständnis der essenziellen Gene, die für eine lebende Zelle notwendig sind“, sagt Schrimpf. „Und darum die Bausteine von Interesse zu produzieren.“ Für neue Medikamente und deren Wirkstoffe. Eventuell sogar individuell abgestimmt auf den Patienten. Und das sehr effizient: Craig Venter hat für seinen „synthetischen“ Code von 2007 mit 20 Forschern zehn Jahre lang gearbeitet. Die Kosten sollen damals umgerechnet bei 35,6 Millionen Euro gelegen haben. Das kleinere Team der ETHZ hat seinen Durchbruch in nur einem Jahr geschafft – für rund 107.000 Euro.

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