Die Zeit nach dem Abzug der Römer liegt weitgehend im Dunkeln, erst zu Beginn des 9. Jahrhunderts nehmen die Belege zu. Um 1200 ist der Bau einer Stadtmauer mit Türmen und Toren abgeschlossen; 1209 beginnen die Neusser mit der Errichtung der Münsterkirche. Mit dem Gotteshaus setzen sie ihrem Stadtpatron, dem heiligen Quirinus ein Denkmal, das bis heute als Wahrzeichen der Stadt dient und seine Bedeutung bewahrt hat.

Zu den Fixpunkten der Neusser Geschichte gehört die Belagerung der Stadt durch Karl des Kühnen. Von Juli 1474 bis Juni 1475 überrannten die Truppen des Herzogs von Burgund die Stadt Neuss, doch die Mauern hielten stand. Es folgten weitere Jahrhunderte, in denen Neuss unter Kriegen und einigen großen Bränden litt. Auch das Münster wurde mehrmals stark beschädigt. Unter Napoleon kamen die Franzosen in die Stadt, ehe mit der Neuordnung durch den Wiener Kongress 1815 das Rheinland dem Königreich Preußen zugeschlagen wurde. Neuss expandierte, die Einwohnerzahl stieg stetig, der Hafen wurde angelegt und mit ihm setzte auch die Industrialisierung ein. Die positive Entwicklung stoppten die Kriege des 20. Jahrhunderts. 1939, bei Ausbruch des Zweiten Weltkrieges, zählte Neuss 17 296 Wohnungen, sechs Jahre später bei Kriegsende, waren nur 453 unbeschädigt. Der Krieg riss tiefe Wunden. Große Kraftanstrengungen waren erforderlich, um Neuss wieder aufzubauen. Anfang der 1960er Jahre wurde Neuss Großstadt, mit der Kommunalen Neugliederung kamen 1975 noch einmal 30 000 neue Einwohner hinzu. Heute leben 153 000 Menschen in Neuss – 11500 in der Innenstadt.